游戏设定丧尸围城2的10年后，在加利福尼亚的洛佩迪多市，于三月二十三日七点十四分，收到第一宗丧尸感染个案。后在数小时内迅速扩散整个洛佩迪多市。
疫情爆发72小时后，游戏的主角尼克·拉莫斯爬上了洛佩迪多市大桥的隧道出口前，想要离开这是非之地。
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